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困扰全球医学界的百年谜题被中国科学家揭开。北京时间7月3日23时，《自然》杂志（Nature）刊登中山大学附属第七医院何裕隆、张常华教授团队主导的科研成果NBS1 lactylation is required for efficient DNA repair and chemotherapy resistance（NBS1蛋白乳酸化修饰促进DNA损伤修复引起肿瘤耐药）。研究首次确认了一种DNA修复蛋白（NBS1）蛋白乳酸化修饰在肿瘤化疗耐药中的关键调控作用，并创新性地提出了通过靶向抑制NBS1蛋白的乳酸化修饰或调控乳酸代谢通路，以逆转化疗耐药的全新方案。
这是全球肿瘤疾病研究的一项重大突破性成果，不仅揭示了肿瘤细胞如何抵抗化疗产生耐药性，还筛选出能阻断肿瘤细胞耐药性的靶向药物，为肿瘤免疫治疗、肿瘤放疗、肿瘤复发等问题研究开辟了新视角，将造福数以千万计的肿瘤耐药患者。
Nature是全球最权威的科学期刊之一，主要刊登科学研究的重大突破，涉及生命科学、物理科学、地球科学等多个领域的前瞻性创新性论文。
张常华教授、尹东教授、Axel Behrens教授、何裕隆教授是论文的共同通讯作者，陈恒星博士、李贇博士、李华福博士是共同第一作者。
阻断肿瘤细胞的耐药机制
肿瘤放化疗是治疗癌症的重要手段。在肿瘤放化疗治疗过程中，药物不断攻击肿瘤细胞，导致肿瘤细胞DNA双链发生断裂。DNA彻底断裂后，肿瘤细胞就会死亡。
但肿瘤细胞非常狡猾。它在受到化疗药物的攻击时，不会乖乖死亡，而是迅速升级防御系统，修复断裂的DNA。经过屡次交手后，肿瘤细胞对化疗药物的敏感性逐渐下降，也就是医生常说的“产生了耐药性”。一旦肿瘤细胞产生耐药性，就像穿上了“复活甲”，化疗药物虽有心杀贼却也无力回天。因此，肿瘤细胞的这种应变能力，使本就顽固的癌症变得更难对付。
如何为化疗耐药患者寻回生机？何裕隆、张常华教授团队通过大量实验发现，在DNA修复和化疗耐药中“乳酸”起着关键作用，相当于肿瘤细胞的“复活甲”，于是对其进一步研究，最终首次筛选出一种能够有效阻断这种耐药机制的靶向药物。
肿瘤的耐药机制一经阻断，化疗药物便能发挥作用，防止肿瘤细胞死灰复燃。这就是此项研究的核心要义。
临床痛点，点燃科研引擎
这次突破是中山大学附属第七医院建设从临床研究中发现问题、最终回到临床应用中造福患者的实践，也是该院建设“源于临床、服务临床”的开放式医学科研大平台的一个缩影。
作为一家研究型教学医院，中山大学附属第七医院每天收治来自全国各地的疑难重症患者不计其数。研究主导者何裕隆、张常华教授团队长期致力于胃癌外科的基础与临床研究，曾率先在国内开展和推广胃癌标准化、脉络化、立体化淋巴结清扫及胃癌扩大淋巴结清扫，使进展期胃癌患者根治术后5年生存率超过60%，治疗效果达到国际先进水平。
有一位年轻的胃癌晚期患者，去年从黑龙江佳木斯千里迢迢找到中山大学附属第七医院就诊。此前，小伙子反反复复经历了多次化疗，肿瘤细胞出现耐药性，连续两年复查都发现腹主动脉旁淋巴结增大，未来似乎只剩下黑暗。
小伙子的父亲不认命，每天在各个学术网站搜索，在一篇论文中他看到“何裕隆教授团队进行腹主动脉旁淋巴结清扫”后重新燃起希望。中山大学附属第七医院胃肠外科团队经过多学科联合诊疗（MDT）讨论和详细评估后，何裕隆教授为小伙子实施了手术，清扫了包括病灶处的腹主动脉旁淋巴结。手术非常成功。
这位小伙子是幸运的，但全国还有许多肿瘤患者在经过艰难的放化疗后依然未能重获新生，何裕隆、张常华教授希望尽快找到阻断机制，为耐药患者获得更好的生活质量。
何裕隆、张常华教授团队对此进行了长期研究。他们发现与化疗敏感患者相比，化疗耐药患者的肿瘤组织中乳酸水平显著上升。2019年，一篇发表在《自然》上的论文吸引了团队成员陈恒星博士的注意。那篇论文揭示了乳酸可以作为酰化修饰的供体，调控底物蛋白功能。
“既然乳酸是具有调节生理病理过程的代谢分子，那么，肿瘤细胞产生大量乳酸到底做什么？”陈恒星博士大胆猜测，“乳酸可能在肿瘤存活中发挥一定的作用。”
打破传统，揭开百年谜题
平常我们在剧烈运动后，身体部位会酸痛，是因为正常细胞在无氧代谢下产生了乳酸。肿瘤细胞与正常细胞不同，它们无论在有氧还是无氧情况下，都通过糖酵解途径代谢，并产生大量乳酸。
这就是肿瘤在代谢过程中的“瓦氏效应”（Warburg效应）。它最早由Otto Warburg于1923年提出，但百余年来科学家们对于一个问题百思不得其解：如此聪明的肿瘤细胞，为什么会采用高消耗低产能的供能方式？
因此一直以来，临床和科研领域的研究者虽常与乳酸打交道，但它仅作为一种“代谢废物”，并未引起太多关注。2019年一篇《自然》杂志论文点醒了困顿中的研究。在不久后的讨论会上，当陈恒星博士将文献和想法提出来时，张常华教授“眼前一亮”。何裕隆、张常华教授立即组织严谨论证，并邀请中山大学孙逸仙纪念医院、英国癌症研究所的专家对研究进行指导。
耗时四年，跋涉无人之境
2020年，在广东省消化系统肿瘤重点实验室、深圳市重点学科平台，国家重点研发计划、国家自然科学基金，中国博士后科学基金，深圳市可持续发展项目、深圳市“三名工程”等基金支持下，联合团队正式启动相关研究。
在之后的4年里，何裕隆、张常华教授团队聚焦乳酸这个“冷门”研究对象，对其相关的三大关键问题展开研究：“乳酸是否以乳酸化修饰的形式参与肿瘤进展过程”“是否会在肿瘤化疗耐药过程中发挥重要作用，其具体机制是什么”“能否通过干预乳酸化修饰逆转化疗耐药”。围绕以上问题，团队联合蛋白组、代谢组和乳酸化修饰组等多组学技术开展一系列的实验论证。
“探索过程中最大的困难，是我们踩在无人之境。”陈恒星博士告诉记者，由于本次研究的前瞻性，许多实验都是第一次做，没有参考范例，因此每天醒来都是迎接新的挑战。他回忆称，为了进一步揭示乳酸作用的分子机制，团队通过反复摸索找到了化学交联质谱等实验方法，一次又一次地把自己“逼”到墙角，淬炼出新。
连续突破，更早造福患者
历时四年，研究取得了一系列重大突破性成果：
其一是揭秘了Warburg效应促进肿瘤生长、抵御外来损伤的作用。研究发现，肿瘤细胞通过糖酵解作用将葡萄糖转化为乳酸。这种乳酸修饰“乳酸化”的过程，会增强肿瘤细胞DNA的损伤修复能力。因此，每当肿瘤细胞受到放化疗损伤，它们都可以快速修复受损的DNA，从而降低放化疗的效果，导致耐药发生。
其二是发现了可应对Warburg效应的靶向药物。团队首次发现了一种能够阻断DNA损伤修复的靶向药物，即司替戊醇。这种药物能够抑制乳酸的产生和乳酸化过程，从而破坏肿瘤细胞的DNA修复机制，使它们重新对放化疗敏感。这一发现为临床治疗带来了新的希望，有望转化为有效的抗癌疗法。
“100多年来，科学家们一直在讨论Warburg效应之谜，但从未明确。我们这项研究揭开了谜底，即肿瘤细胞通过产生乳酸，使蛋白质进行乳酸化修饰，从而迅速修复肿瘤细胞DNA断裂的双链，促进自身修复和存活。”张常华教授说，“百年谜题终于找到了它的答案。”
另一个好消息是，研究发现的靶向药物司替戊醇在临床上的安全性已经明确。以往它是治疗儿童癫痫的常见药，这次属于“老药新用”。研究人员可以直接从剂量、适应症和有效性进行临床试验。
此外，由于研究还揭示了代谢与DNA修复之间的串联是细胞存活的一种普遍机制，因此这项研究虽然是针对胃癌进行，但分子机制适用于所有癌症。团队成员蔡楠博士认为，这项研究从临床中发现问题，并串联起“临床问题-基础研究-靶向药物-老药新用”的完整研究链条，将更易于进入临床转化阶段，使患者更早受益。
再启新篇，进入临床研究
在科学的未知领域里摸索是一个漫长且充满挑战的过程，也总有一些温暖瞬间照亮前路。
在团队发现乳酸在肿瘤细胞DNA修复中的作用机制后，其实已经可以发表一篇相当有分量的学术论文了，但出于医生始终对患者念念不忘的研究初衷，团队在集体谈论后一致决定，继续埋头攻关，直到找出一种可以转化的有效药物，应用于临床。或许对于医生来讲，一切研究只有真正为患者带来了健康，才能算有意义。
陈恒星博士对于这一幕记忆犹新：论文投稿后，其重要性和创新性得到审稿人高度认可，其中一位审稿人用了“amazing”（令人惊喜）一词来评价。
截至记者发稿前，该团队已正式启动临床研究，并开始招募对常规治疗无效的危重腹膜转移癌患者进行前瞻性临床试验。相信用不了太久，这项成果就会转化临床应用，造福更多癌症患者。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07620-9
采写：南都记者 李榕 通讯员叶良涛 蔡楠 刘冉冉股票单向杠杆
